Glycogeen metabolisme
Glycogeen, is een suiker (koolhydraat) dat vooral in lever en spieren wordt opgeslagen. Glycogeen is opgebouwd uit een groot aantal eenheden glucose. In het glycogeen metabolisme wordt bij behoefte aan energie glycogeen afgebroken en bij een overmaat aan energie (glucose) wordt glycogeen opgebouwd. In het glycogeen metabolisme wordt het glucosegehalte in het bloed op peil gehouden. Glycogeen is een snel beschikbare energie voorraad. Na glycogeen worden vetten (zie vetzuurmetabolisme) en eiwitten (zie aminozuurstofwisseling) aangesproken als energie voorraad.
Hieronder vindt u meer (biochemische) informatie over het koolhydraat glycogeen, over de opbouw en afbraak van glycogeen en de regulatie van het glycogeen metabolisme.
Glycogeen
Glycogeen is een oplosbaar polymeer van vele glucose eenheden.
Figuur: Structuur van twee buitenste strengen van glycogeen. De groene glucose eenheid is het begin van een nieuwe streng. De rode glucose eenheden zijn de niet gereduceerde uiteinde. De R-groep is de rest van het glycogeen molecuul. De koolstof atomen van glycogeen zijn genummerd van 1 t/m 6, dit is aangegeven met blauwe nummers.
In glycogeen wordt glucose als energie voorraad opgeslagen. Dit glycogeen bevindt zich in de leveren de spiercellen in zogenaamde glycogeen granules. In de levercellen is de concentratie aan glycogeen hoger dan in spiercellen, maar de totale hoeveelheid glycogeen opgeslagen in spieren is toch groter dan in de lever. Dit komt omdat de skeletspieren bij elkaar een veel grotere massa hebben dan de lever.
Het woord alfa, in de naam van de bindingen tussen de twee glucose eenheden, geeft aan dat de twee eenheden in een recht vlak liggen. De cijfers 1,6 en 1,4 betekenen dat de bindingen zich bevinden tussen de koolstofatomen 1 en resp. 4 en 6. Bij een gebrek aan energie (bijvoorbeeld bij hoge inspanning) wordt glycogeen afgebroken.
En als er voldoende energie (glucose) is wordt dit glucose opgeslagen als glycogeen.
Glycogeen afbraak
Als er energie nodig is wordt de energievoorraad in de vorm van glycogeen aangesproken. Hierbij wordt het glycogeen afgebroken waarbij een glucose-1-fosfaat en een glycogeen molecuul met een glucose eenheid minder ontstaat. Dit proces heet fosforylyse. Dit betekent letterlijk, afbraak door fosfaat.
De afbraakreactie van glycogeen wordt gekatalyseerd door fosforylase (enzym dat de fosforylyse katalyseert). Dit enzym breekt de 1,4 bindingen af aan de niet gereduceerde uiteinde van het glycogeen molecuul.
Het enzym heeft PLP (pyridoxal 5'phosphate, afkomstig van vitamine B6) nodig als co-factor om deze afbraaksreactie te laten plaatsvinden.
Figuur: Reactie waarbij glycogeen wordt omgezet in glucose-1-fosfaat en glycogeen met een glucose eenheid minder. Deze reactie wordt gekatalyseerd door fosforylase met als co-factor vitamine B6.
Op deze manier worden de 1,4 bindingen afgebroken. Met de 1,6 bindingen zit het anders. Het enzym fosforylase kan de 1,6 bindingen niet afbreken. Hier is een andere methode voor nodig. Wat er gebeurd is dat het fosforylase eerst de 1,4 bindingen van het glycogeen afbreekt tot 4 glucose eenheden voor de splitsing.
Fosforylase breekt de 1,4 bindingen af tot 4 eenheden voor de splitsing (blauwe bolletjes eraf).
Nu komt er een ander enzym in actie, een transferase. Deze transferase zet een blok van 3 glucose eenheden van de ene streng over naar de andere streng. Dit doet het enzym door eerst de 1,4 binding in de ene streng te verbreken en een nieuwe te vormen in de andere streng.
Nu kan een derde enzym (alfa 1,6-glucosidase ook wel debranching enzym genoemd) de 1,6 binding verbreken (het groene bolletje eraf halen). Dit doet het enzym door de 1,6 binding te hydrolyseren (verbreken m.b.v. water).
Hierbij ontstaat glucose (geen glucose-1-fosfaat) en een glycogeen molecuul met een glucose eenheid minder.
Figuur: Het verbreken (hydrolyse) van de 1,6 binding van het glycogeen door het debranching enzym.
Het hierbij ontstane glucose moet eerst gefosforyleerd worden tot glucose-6-fosfaat om afgebroken te worden in de glycolyse.
Als de 1,6 binding is afgebroken kan het fosforylase weer verder gaan met de 1,4 bindingen af te breken.
Figuur: Het fosforylase kan weer verder gaan met de 1,4 bindingen afbreken.
Het is een voordeel dat glycogeen vertakt is (met de 1,6 bindingen), omdat het fosforylase enzym zo op meerdere plaatsen tegelijk het glycogeen kan afbreken. Ook is glycogeen beter oplosbaar als het meer vertakt is.
Door de fosforylering van glycogeen zijn er een aantal glucose-1-fosfaat moleculen ontstaan. Deze moleculen kunnen nog niet verder worden afgebroken in de glycolyse. Eerst moet dit stofje omgezet worden in glucose 6-phosphate, dit kan wel afgebroken worden in de glycolyse. Deze reactie wordt gekatalyseerd door fosfoglucomutase.
De actieve zijde bevat een gefosforyleerde serine residu. Dit serine kan zijn fosfaat afgeven aan glucose-1-fosfaat, zodat er glucose-1,6-bifosfaat ontstaat. Vervolgens neemt het nu niet gefosforyleerde serine weer een fosfaatgroep op, en ontstaat er glucose-6-fosfaat. Dit kan de glycolyse wel in.
Figuur: Omzetting van glucose-1-fosfaat naar glucose-6-fosfaat door een mutase.
Het gevormde glucose-6-fosfaat kan de cel niet meer uit omdat er een fosfaatgroep aan zit.
De lever is een orgaan dat de suiker (glucose) spiegel in je bloed op peil houdt. Als de spieren hard werken daalt de suikerspiegel, omdat de spieren dan veel brandstof (glucose) gebruiken. De hersenen werken uitsluitend op glucose.
De lever brengt het glucose gehalte weer op peil door eerst glycogeen af te breken en er, zoals besproken, glucose-6-fosfaat van te maken. Dit glucose-6-fosfaat kan de cel niet uit, het kan er wel uit als die fosfaatgroep eraf gehaald zou worden.
De lever kent een enzym dat deze fosfaatgroep eraf kan halen. Dit enzym, dat ligt bij het "endoplasmatisch reticulum" in de cel, heet glucose-6-fosfaatase.
Dit enzym katalyseert de volgende reactie:
Glucose-6-fosfaat + H2O 
Glucose + Fosfaat
Nu de fosfaatgroep eraf is kan het glucose de cel uit en in het bloed worden opgenomen. De nieren kennen, net als de lever, ook het enzym glucose-6-fosfaatase. De lever en de nieren kunnen dus glucose uit hun cellen transporteren.
Organen zoals de skeletspieren en de hersenen kennen dit enzym niet in hun cellen, ze kunnen glucose dus niet uit hun cellen transporteren. Dit komt omdat wanneer deze cellen glucose in hun cel hebben gehaald, ze dit niet graag meer afgeven. Deze cellen gebruiken glucose als belangrijkste brandstof.
Glycogeen opbouw
Als er voldoende glucose aanwezig is wordt dit opgeslagen in glycogeen. Glycogeen wordt dus opgebouwd uit glucose eenheden. Eerst wordt hiervoor glucose-1-fosfaat aan UTP (Uridine Tri Phosphate) gekoppeld. Bij deze reactie ontstaat UDP-Glucose (Uridine Di Phosphate-glucose) en pyrofosfaat (PPi). De reactie wordt gekatalyseerd door het enzym UDP-glucose pyrofosforylase.
Figuur: De koppeling van glucose-1-fosfaat aan UTP zodat er UDP-glucose en PPi ontstaat.
Het gevormde PPi wordt in het lichaam snel afgebroken tot twee fosfaten, dit wordt gekatalyseerd door pyrofosfatase:
PPi + H2O 2Pi
Omdat dit PPi meteen wordt afgebroken ligt het evenwicht van de reactie van glucose-1-fosfaat en UTP sterk naar rechts. Zodat de reactie goed kan blijven verlopen, en er dus goed UDP-glucose gevormd wordt.
Het UDP-glucose kan aan een glycogeen molecuul gekoppeld worden met minstens 4 glucose eenheden.
Hierdoor wordt het glycogeen molecuul één glucose eenheid langer. Deze reactie wordt gekatalyseerd door glycogeen syntase.
Figuur: De koppeling van UDP-glucose aan een glycogeen molecuul door glycogeen syntase.
Bij deze reactie is dus altijd een beginstukje van glycogeen met minstens 4 eenheden nodig. Is in zeer extreme gevallen al het glycogeen op dan heeft de cel altijd een ander "start stukje". Voor dit "start stukje" zorgt het enzym glycogenin.
Op de wijze zoals tot nu toe beschreven ontstaan er alleen alfa 1,4 bindingen. Glycogeen bevat ook alfa 1,6 bindingen.
Deze alfa 1,6 bindingen ontstaan doordat een enzym (het vertakkingsenzym) de alfa 1,4 bindingen kapot knipt en een nieuwe alfa 1,6 binding maakt. Dit doet hij om de ongeveer 10 eenheden. Het voordeel van vertakt glycogeen is dat het beter oplosbaar is en dat het sneller op- en afgebroken kan worden.
Bij het opslaan van energie (glucose) in glycogeen en het later weer afbreken van glycogeen gaat zo'n 3% energie verloren, vergeleken met direct gebruik van glucose. Dit is een klein percentage verlies, en dit maakt het een efficiënte vorm van energie opslag.
Regulatie van glycogeen metabolisme
De twee verschillende routes voor opbouw en afbraak van glycogeen moet goed geregeld worden. Als beide routes tegelijk zouden werken zou er onnodig veel ATP worden verbruikt. Of er glycogeen moet worden opgebouwd of afgebroken hangt er van af of er veel of weinig glucose in het organisme aanwezig is.
Dit wordt onder andere geregeld door hormonen zoals: insuline, adrenaline en glucagon. Het fosforylase (enzym dat glycogeen afbreekt) in skelet spieren komt voor in twee vormen. Een actief, fosforylase a en een niet actieve fosforylase b. Fosforylase b wordt omgezet in fosforylase a door fosforylering (een fosfaatgroep eraan zetten) van een serine residu op het fosforylase b. Deze reactie wordt gekatalyseerd door fosforylase kinase.
Figuur: Het omzetten van een niet actief naar een actief phosphorylase door fosforylase kinase.
Het fosforylase a kan door hydrolyse van het gefosforyleerde serine residu weer worden omgevormd tot fosforylase b. Deze reactie wordt gekatalyseerd door protein fosfaatase 1.
Normaal zal fosforylase b altijd inactief zijn (er wordt geen glycogeen afgebroken). In uiterst extreme gevallen kan fosforylase b toch actief worden. Dit gebeurt dan omdat bijna al de energie op is, dan kan de cel er geen fosforylase a meer maken omdat al het ATP op is. Als er weinig energie is, zijn er hogere concentraties AMP aanwezig in de cel, en lagere concentraties ATP en glucose-6-fosfaat. Normaal is er voldoende ATP en glucose-6-fosfaat aanwezig zodat deze stoffen het fosforylase b in de inactieve vorm houden. Als deze stoffen bijna op zijn en er is veel AMP gevormd, dan kan het fosforylase b zo veranderen dat het wel actief wordt (niet door fosforylering maar door alostere modificatie).
Fosforylase b (inactief) kan worden omgezet in fosforylase a (actief) onder invloed van hormonen (Adrenaline, Glucagon). Door deze hormonen wordt een cascade in werking gezet.
Adrenaline
Adenylate 
Adenylate
cyclase cyclase
ATP Cyclisch
AMP
Protein Protein
kinase A kinase A
Fosforylase Fosforylase
kinase kinase
Fosforylase Fosforylase
b a
Figuur: Omzetting van inactief fosforylase b in actief fosforylase a door de cyclisch AMP cascade.
Het hormoon adrenaline bindt op een bepaalde receptoren op spiercellen en glucagon bindt op receptoren in levercellen.
Op het moment dat dit hormoon bindt aan de receptor wordt de bovenstaande cascade in werking gezet.
Rood is inactief en groen is actief. Uiteindelijk wordt dus het inactieve fosforylase b door het fosforylase kinase omgezet in actief fosforylase a. Door fosforylase a wordt het glycogeen afgebroken en komt er glucose vrij. In de lever wordt het glucose afgegeven aan het bloed, en stijgt de suiker spiegel. In de spieren is er meer glucose om te verbranden.
Het nut van zo'n cascade is dat er een grote versterking optreedt. Elk enzym kan veel substraat vormen (bv. protein kinase A vormt actief phosphorylase kinase). En elk gevormde substraat is op zijn beurt weer een enzym dat weer nieuw substraat kan vormen (bv. fosforylase kinase vormt fosforylase a). Deze cascade geeft een versterking van ongeveer 1.000.000.000 (10 tot de 9e). Hormonen komen in het bloed voor in een concentratie van ongeveer 0,000000008 mmol/l, en glucose in ongeveer 8 mmol/l.
De regulering van glycogeen opbouw door hormonen geeft een gedeeltelijk gelijke cascade dan die voor glycogeen afbraak.
Adrenaline
Adenylate Adenylate
cyclase cyclase
ATP Cyclisch
AMP
Protein Protein
kinase A kinase A
Glycogeen Glycogeen
synthase a synthase b
Figuur: Omzetting van actief glycogeen synthase a in inactief glycogeen synthase b door de cyclisch AMP cascade.
Groen is weer actief en rood inactief. Glycogeen synthase a (actief) wordt door de binding van adrenaline omgezet in glycogeen synthase b (inactief). Protein kinase zet een phosphate groep aan het actieve glycogeen synthase a zodat het inactief wordt (glycogeen synthase b). Door de binding van het hormoon wordt dus de afbraak van glycogeen in werking gezet en de opbouw, door glycogeen synthase, stopgezet. Dit komt omdat protein kinase A twee substraten heeft namelijk: inactief phosphorylase kinase en actief glycogeen synthase a.
Als de suikerspiegel in het bloed is gedaald stopt eerst de opbouw van glycogeen en start daarna pas weer de afbraak.
Dit komt dat de affiniteit van het protein kinase A voor glycogeen synthase a groter is dan voor het inactive fosforylase kinase. Eerst wordt glycogeen synthase a omgezet in glycogeen synthase b (opbouw stopt). En daarna wordt inactief fosforylase kinase omgezet in actief fosforylase kinase waardoor fosforylase b wordt omgezet in fosforylase a (de afbraak start).
Figuur: Door een toename aan energie stopt eerst de opbouw (synthese) en start daarna de afbraak (fosforylase) van glycogeen.
En andersom als de bloedsuikerspiegel in het bloed stijgt wordt eerst de afbraak stopgezet en daarna wordt de opbouw aangezet. Dit stoppen van de afbraak en starten van de opbouw wordt in werking gesteld door het enzym protein fosfatase 1. Dit enzym wordt actief gemaakt door het hormoon insuline.
Figuur: Door een daling aan energie stopt eerst de afbraak (fosforylase) en start daarna de opbouw (synthese) van glycogeen.